La película también aborda temas sensibles como la edad y la apariencia que se espera de las mujeres en la industria. Si no se cumplen con estos estándares, muchas veces son marginadas y se intenta minimizar su carrera y existencia para dar paso a nuevas talentos.

En este sentido, La Sustancia puede ser vista como una crítica a la obsesión por la apariencia y la juventud. La película sugiere que, mientras más se modifica el cuerpo, más se pierde la identidad y la esencia de uno mismo. Esto puede ser comparado con cualquier tipo de adicción, donde la persona puede perder el control y perderse a sí misma.

Además, la película es notable por su narrativa concisa y específica. Desde el principio, se establece que no hay dos personas, solo una, y que la creación de una segunda identidad puede llevar a la pérdida de la propia identidad. Esto se ilustra a través del personaje de Elizabeth y su creación de Sue. Aunque Elizabeth lo hace para mantener su fama y relevancia, esto solo conduce a su propia irrelevancia.